2026年4月21日，由哈佛醫(yī)學(xué)院、波士頓兒童醫(yī)院的Christopher A. Walsh教授研究團(tuán)隊(duì)，在國際頂尖期刊Cell在線發(fā)表題為：Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states的論文。研究發(fā)現(xiàn)富含源自血液系統(tǒng)的克隆性造血相關(guān)的體細(xì)胞突變，在阿爾茨海默病患者的大腦小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞中異常富集，并驅(qū)動(dòng)這些細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的促炎癥和增殖狀態(tài)，從而可能加劇神經(jīng)退行性病變。全新引入克隆性造血→外周免疫→腦內(nèi)神經(jīng)炎癥打通成一條完整致病軸。

阿爾茨海默?。ˋD）是一種以小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥為特征的神經(jīng)退行性疾病。對 311 例腦組織樣本進(jìn)行深度靶向測序（測序深度＞1000 倍） 發(fā)現(xiàn)：AD 患者大腦中癌癥驅(qū)動(dòng)基因的體細(xì)胞單核苷酸變異（sSNV） 顯著富集，尤其集中在與克隆性造血（CH） 相關(guān)的基因上。

這類體細(xì)胞單核苷酸變異與細(xì)胞克隆擴(kuò)增密切相關(guān)，既存在于大腦多個(gè)區(qū)域的小膠質(zhì)樣腦巨噬細(xì)胞（microglia-like brain macrophages：MLBM） 中，也可在配對外周血中檢出，提示其很可能起源于造血系統(tǒng)。

對另外 62 例 AD 及對照組腦組織開展單細(xì)胞核 RNA 測序結(jié)果顯示：AD 患者的小膠質(zhì)樣腦巨噬細(xì)胞中，與克隆性造血相關(guān)的體細(xì)胞拷貝數(shù)變異（sCNV） 明顯增多；而單細(xì)胞多組學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，攜帶 sSNV 和 sCNV 的小膠質(zhì)樣腦巨噬細(xì)胞，呈現(xiàn)出炎癥活化與增殖的轉(zhuǎn)錄組特征，與疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的特征高度吻合。

在攜帶TET2、ASXL1、DNMT3A變異的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化小膠質(zhì)樣細(xì)胞模型中，體外模型可重現(xiàn)出上述特征。

本研究表明：小膠質(zhì)樣腦巨噬細(xì)胞中的克隆性體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變在阿爾茨海默病患者體內(nèi)顯著富集，或可促進(jìn)神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性病變的發(fā)生發(fā)展。

論文截圖

大規(guī)模遺傳關(guān)聯(lián)研究已證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病機(jī)制中的重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的固有巨噬細(xì)胞，起源于胚胎發(fā)育早期卵黃囊的紅系 - 髓系祖細(xì)胞。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞僅占大腦皮層細(xì)胞總數(shù)的約 5%，卻在大腦發(fā)育、損傷應(yīng)答、病原體防御，以及調(diào)控衰老和神經(jīng)退行性病變相關(guān)細(xì)胞應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在阿爾茨海默病病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞一旦異?；罨?，會(huì)促進(jìn)突觸丟失與神經(jīng)元凋亡，同時(shí)加劇 tau 蛋白病進(jìn)展。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)：衰老或神經(jīng)退行性病變過程中，骨髓來源的外周血單核細(xì)胞可透過受損的血腦屏障（BBB）浸潤入腦，并分化為小膠質(zhì)樣細(xì)胞，其轉(zhuǎn)錄組特征與功能均和腦駐留小膠質(zhì)細(xì)胞高度相似。

在正常發(fā)育及衰老過程中，所有已研究的細(xì)胞類型均會(huì)不斷累積體細(xì)胞變異。由細(xì)胞增殖與生存適應(yīng)性相關(guān)基因的體細(xì)胞變異驅(qū)動(dòng)的克隆擴(kuò)增，是腫瘤發(fā)生的主要誘因；近年也在多種非腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)克隆擴(kuò)增現(xiàn)象，且多數(shù)無明顯病理表型。血細(xì)胞的克隆擴(kuò)增被稱為克隆性造血（CH），其發(fā)生率隨年齡增長顯著升高，不僅會(huì)增加血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，還意外與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)<，推測機(jī)制與突變細(xì)胞引發(fā)的炎癥效應(yīng)有關(guān)。

意義未明克隆性造血（CHIP）（特指腫瘤驅(qū)動(dòng)基因中的體細(xì)胞單核苷酸變異 sSNV、體細(xì)胞插入缺失變異 sIndel）與嵌合染色體異常（mCAs）（特指克隆性造血中富集的染色體水平體細(xì)胞拷貝數(shù)變異 sCNV），是推動(dòng)克隆性造血進(jìn)展的兩大類主要體細(xì)胞變異類型。

近期兩項(xiàng)主要利用外周血細(xì)胞全外顯子測序（WES）數(shù)據(jù)開展的 CHIP 變異研究，分別得出其對阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)無影響或具有保護(hù)作用的結(jié)論。但受限于測序深度不足（＜70 倍），這類研究難以檢測變異等位基因頻率（VAF）較低的體細(xì)胞變異。后續(xù)一項(xiàng)采用深度靶向 Panel 測序的研究發(fā)現(xiàn)：與年齡匹配對照組相比，阿爾茨海默病患者外周血樣本中 CHIP 變異負(fù)荷顯著升高，且主要由低 VAF 變異驅(qū)動(dòng)；針對約 3 萬例病例與對照的全基因組測序（WGS）研究，也獨(dú)立驗(yàn)證了阿爾茨海默病患者 CHIP 變異升高這一現(xiàn)象。

少量針對人腦組織樣本的初步研究提示：與腫瘤相關(guān)的基因變異及細(xì)胞克隆增殖，可發(fā)生于終身保持增殖活性的腦小膠質(zhì)細(xì)胞中。此外，腫瘤常見驅(qū)動(dòng)突變BRAF p.V600E在小膠質(zhì)細(xì)胞譜系中的體細(xì)胞變異，已被證實(shí)不誘發(fā)腫瘤；而是通過驅(qū)動(dòng)突變小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生克隆擴(kuò)增與異?；罨?，繼發(fā)導(dǎo)致神經(jīng)元退行性損傷，該結(jié)論在小鼠模型和人類樣本中均得到驗(yàn)證。

本研究采用兩種相互獨(dú)立、互為驗(yàn)證的研究策略，基于兩個(gè)阿爾茨海默病研究隊(duì)列共 221 例阿爾茨海默病腦組織樣本、152 例對照腦組織樣本，直接探究腦組織內(nèi)體細(xì)胞腫瘤驅(qū)動(dòng)變異是否與阿爾茨海默病相關(guān)（圖 1A、1B）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相較于對照組，阿爾茨海默病患者大腦中體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)變異負(fù)荷一致性升高，且變異顯著富集于既往已報(bào)道的克隆性造血及其他癌前病變相關(guān)基因。

這類體細(xì)胞變異高度富集在一類轉(zhuǎn)錄組特征與小膠質(zhì)細(xì)胞無法區(qū)分的細(xì)胞中，本研究將其定義為小膠質(zhì)樣腦巨噬細(xì)胞（MLBM），且富集程度顯著高于其他腦細(xì)胞類型。對攜帶克隆性造血變異的原代小膠質(zhì)樣腦巨噬細(xì)胞開展表觀基因組與轉(zhuǎn)錄組分析，同時(shí)對體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化、攜帶克隆性造血變異的小膠質(zhì)樣細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序；結(jié)果均證實(shí)，突變細(xì)胞呈現(xiàn)促炎、促增殖的轉(zhuǎn)錄特征，而該特征既往已被證實(shí)與神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)（圖 1B、1C）。

圖1.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析策略的概要示意圖

該研究核心發(fā)現(xiàn)

•與克隆性造血相關(guān)的體細(xì)胞變異在阿爾茨海默病患者腦組織中表達(dá)升高

•這類驅(qū)動(dòng)變異廣泛分布于大腦各區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞中

•突變型小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞在體內(nèi)呈現(xiàn)疾病相關(guān)特征

•攜帶驅(qū)動(dòng)突變的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來源小膠質(zhì)樣細(xì)胞可體外實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)體內(nèi)疾病特征

圖2.源自外周突變細(xì)胞克隆引發(fā)AD的機(jī)制示意圖。健康大腦遭遇血液中的突變細(xì)胞入侵，在炎癥壓力下，突變細(xì)胞克隆擴(kuò)增并主導(dǎo)大腦微環(huán)境，最終加速神經(jīng)元死亡，引發(fā)AD。體細(xì)胞克隆驅(qū)動(dòng)突變 → 改變小膠質(zhì) / 巨噬細(xì)胞表型 → 促神經(jīng)炎癥、促神經(jīng)元退變 → 推動(dòng) AD 發(fā)生發(fā)展。屬于因果偏向：突變在前，AD 病理在后。

總之，該研究的突破發(fā)現(xiàn)：把克隆性造血體細(xì)胞突變、腦內(nèi)小膠質(zhì)樣巨噬細(xì)胞異?；罨?、阿爾茨海默病神經(jīng)退行病變?nèi)邚娜巳簶颖尽鷨渭?xì)胞多組學(xué)→細(xì)胞功能模型完整串聯(lián)，證明體細(xì)胞克隆突變是 AD 的重要上游驅(qū)動(dòng)因素，而非單純伴發(fā)。研究改寫了AD的傳統(tǒng)認(rèn)知，全新病因獨(dú)立于β淀粉樣蛋白，Tau蛋白和APOE4基因外，把AD重新定義為一種免疫細(xì)胞克隆性驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病，這意味著AD不僅僅是神經(jīng)退行性疾病，更是一種免疫細(xì)胞克隆性擴(kuò)張。針對血液或腦脊液中的基因突變，既可能作為阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物，用于早期診斷或疾病進(jìn)展監(jiān)測；又可能開發(fā)藥物為阿爾茨海默病提供新的治療靶點(diǎn)和策略。

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原始文獻(xiàn)

Huang AY, Zhou Z, Talukdar M, et al. Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell. Published online April 21, 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.03.040