近期，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)發(fā)布《關(guān)于發(fā)布細(xì)胞集群形成與調(diào)控機(jī)制重大研究計(jì)劃2026年度項(xiàng)目指南的通告》^[1]。在《指南》優(yōu)先資助方向中，小 M 注意到了“機(jī)器學(xué)習(xí)"、“類器官"“人工智能"等字眼多次映入眼簾。

緊跟政策指導(dǎo)！這不，小 M 特地去查了，"人工智能×類器官"可不是說說而已。

近年來，在國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和科技部技術(shù)中心項(xiàng)目的支持下，上海大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院蘇佳燦教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)啟動(dòng)了"人工智能×類器官"計(jì)劃！其高度關(guān)注 AI 與骨科疾病、類器官技術(shù)交叉領(lǐng)域的研究，發(fā)表多篇相關(guān)綜述，涵蓋 AI 虛擬類器官、AI 在水凝膠設(shè)計(jì)、類器官評(píng)估、骨關(guān)節(jié)炎類器官智能制造、骨科臨床及手術(shù)中的應(yīng)用等方面的前沿進(jìn)展^[2]。

本期，咱們就來嘮嘮：基于AI構(gòu)建虛擬類器官。

類器官是在適宜培養(yǎng)條件下，由干細(xì)胞或祖細(xì)胞自組織形成的三維微型結(jié)構(gòu)，能夠重現(xiàn)真實(shí)器官的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)與功能。

基于 AI 模型構(gòu)建類器官，其核心在于以“虛擬細(xì)胞"作為基礎(chǔ)計(jì)算單元。由此發(fā)展而來的人工智能虛擬類器官 (Artificial Intelligence Virtual Organoids， AIVOs)，是在計(jì)算空間中構(gòu)建的、類器官尺度的數(shù)字孿生體。它以虛擬細(xì)胞為最小可執(zhí)行單元，通過整合多模態(tài)與縱向測(cè)量數(shù)據(jù)，形成通用的生物學(xué)狀態(tài)表征。進(jìn)一步地，通過引入受生物物理先驗(yàn)知識(shí)約束的虛擬儀器，AIVOs 能夠逼真地模擬實(shí)驗(yàn)操作及多種擾動(dòng)效應(yīng)。結(jié)合基于智能體、連續(xù)介質(zhì)力學(xué)和有限元分析等混合機(jī)制模塊，AIVOs 最終能夠精準(zhǔn)捕捉細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)相互作用以及組織內(nèi)的物質(zhì)輸運(yùn)動(dòng)態(tài)過程。

注：虛擬細(xì)胞是一種模擬真實(shí)細(xì)胞生物學(xué)功能及其相互作用的計(jì)算模型。

               

圖 1. 虛擬類器官發(fā)展、構(gòu)建和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用^[3]。

采集真實(shí)、高質(zhì)量的類器官多組學(xué)與圖像數(shù)據(jù)是構(gòu)建虛擬類器官的基石。這不僅依賴于基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，更關(guān)鍵的是整合質(zhì)譜、單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)及高分辨率成像等多模態(tài)信息。這種多維數(shù)據(jù)的融合，為全面、準(zhǔn)確地刻畫細(xì)胞與組織的復(fù)雜生物學(xué)過程提供了堅(jiān)實(shí)保障。

預(yù)處理的核心在于將這些異構(gòu)數(shù)據(jù)映射至統(tǒng)一的生物坐標(biāo)參考系中。關(guān)鍵技術(shù)包括：通過去除低表達(dá)基因和背景噪聲校正以提高信噪比；運(yùn)用圖像配準(zhǔn)算法和空間變換模型校準(zhǔn)不同技術(shù)平臺(tái)間的空間坐標(biāo)，確保數(shù)據(jù)一致性；采用 Z-score 或最小-最大歸一化等方法消除跨平臺(tái)數(shù)據(jù)的尺度差異。標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)為后續(xù)模型的穩(wěn)定訓(xùn)練和精準(zhǔn)預(yù)測(cè)奠定了基礎(chǔ)。

此階段融合了多種先進(jìn) AI 策略。利用自監(jiān)督和對(duì)比學(xué)習(xí)結(jié)合大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練，提取可遷移的深層特征；引入生成模型以擴(kuò)充稀缺樣本并模擬未知擾動(dòng)下的細(xì)胞響應(yīng)；通過多模型融合策略，將圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和 Transformer 與生物物理模型相結(jié)合，精確捕捉信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞-細(xì)胞及細(xì)胞-基質(zhì)間的復(fù)雜相互作用。

模型的可靠性需經(jīng)過嚴(yán)格量化評(píng)估。評(píng)估體系不僅涵蓋回歸與分類等傳統(tǒng)指標(biāo)，更強(qiáng)調(diào)引入不確定性度量和置信度評(píng)分。同時(shí)，遵循 FAIR 原則 (可發(fā)現(xiàn)、可訪問、可互操作、可重用) 的數(shù)據(jù)與模型共享機(jī)制、建立精煉的存儲(chǔ)庫和可重用的模型庫，是保障研究可重復(fù)性、加速成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用的關(guān)鍵支撐。

圖 2. 虛擬類器官構(gòu)建^[3]。

研究以攜帶 Rx-GFP 熒光報(bào)告基因的小鼠胚胎干細(xì)胞為模型——Rx 基因是早期視網(wǎng)膜祖細(xì)胞的特異性標(biāo)記物。在 96 孔板中誘導(dǎo)細(xì)胞形成單個(gè)類器官，確保樣本獨(dú)立性。在培養(yǎng)第 5 天采集類器官的明場圖像作為模型輸入特征，第 9 天采集同一類器官的熒光圖像，作為判斷其是否成功分化為視網(wǎng)膜的"金標(biāo)準(zhǔn)"。

兩名獨(dú)立專家對(duì)第 9 天收集到的1209 張有效熒光圖像進(jìn)行分類標(biāo)注，將類器官分為"視網(wǎng)膜類"、"非視網(wǎng)膜類"和"合格類"，其中視網(wǎng)膜類與非視網(wǎng)膜類樣本分別占 73% 和 27%。選用四種在 ImageNet 數(shù)據(jù)集上預(yù)訓(xùn)練的先進(jìn)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN) 架構(gòu)，通過 10 折交叉驗(yàn)證法系統(tǒng)比較其性能，并以添加 (ROC-AUC) 為核心評(píng)估指標(biāo)。

結(jié)果表明，ResNet50v2 架構(gòu)表現(xiàn)最為穩(wěn)健，在測(cè)試集上 AUC 達(dá)到 0.91，分類準(zhǔn)確率達(dá) 84%，顯著優(yōu)于人類專家的平均水平。尤為關(guān)鍵的是，該模型能僅基于第 5 天的明場圖像，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)第 9 天的分化結(jié)局。這有力證明，早在特異性熒光標(biāo)記物表達(dá)之前，類器官的早期形態(tài)學(xué)特征中已蘊(yùn)含著決定其后續(xù)命運(yùn)的關(guān)鍵信息。

"人工智能×類器官"的融合正從數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)雙維度重塑研究范式：虛擬構(gòu)建打造可計(jì)算的組織模型，突破實(shí)體通量與監(jiān)測(cè)瓶頸；深度學(xué)習(xí)則挖掘早期非侵入圖像中的命運(yùn)預(yù)測(cè)特征。二者協(xié)同構(gòu)建高保真模型與多模態(tài)分析能力，為高效藥物篩選與精準(zhǔn)醫(yī)療開辟新徑，也為國自然申報(bào)提供了兼具前沿性與可行性的創(chuàng)新思路。

目前，虛擬類器官的構(gòu)建仍高度依賴于龐大、多樣化且注釋完整的數(shù)據(jù)集，同時(shí)在模型的可解釋性與人工智能決策的可信性方面仍面臨挑戰(zhàn)。因此，現(xiàn)階段仍需結(jié)合濕實(shí)驗(yàn)對(duì)類器官的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。