Section.01

Nature 重磅：

揭示禁食抗癌核心機制

近期，Nature 雜志上發(fā)表了一項重磅研究，來自荷蘭癌癥研究所和意大利熱那亞大學(xué)的研究團隊揭示：禁食之所以能夠增強乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效，核心在于激活了糖皮質(zhì)激素受體 (GR)。更重要的是，他們證實臨床常用的糖皮質(zhì)激素藥物——地塞米松，可以替代禁食，產(chǎn)生同等的抗腫瘤效果[1]。這項研究不僅為"食療抗癌"提供了分子機制解釋，更為 HR+乳腺癌的聯(lián)合治療開辟了"老藥新用"的便捷之路。

Section.02

GR 激活：

禁食增強療效的分子開關(guān)

該研究的核心發(fā)現(xiàn)建立在系統(tǒng)的多組學(xué)分析基礎(chǔ)之上。研究團隊利用 MCF7 人源 HR+乳腺癌細(xì)胞系建立小鼠異種移植模型，采用每周 48 小時禁食聯(lián)合他莫昔芬 (Tamoxifen, TMX, 他莫昔芬是常用的內(nèi)分泌治療藥物之一) 的治療方案，通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序 (ChIP-seq)、轉(zhuǎn)錄組測序 (RNA-seq)、蛋白質(zhì)組學(xué)及免疫組織化學(xué)等技術(shù)，全面解析了禁食對腫瘤表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組的深刻影響。

圖 1. MCF7 異種移植小鼠治療周期示意圖 (A) 與 6-8 周齡雌性無胸腺裸鼠異種移植腫瘤生長情況 (B)[1]。

表觀基因組重編程與轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)換是研究揭示的第一個關(guān)鍵機制。H3K27ac 作為活躍增強子/啟動子的標(biāo)志，其 ChIP-seq 分析顯示，禁食聯(lián)合 TMX 治療導(dǎo)致了腫瘤表觀基因組的廣泛重編程。具體而言，禁食使 TMX 治療下的腫瘤喪失了 289個 H3K27ac 富集區(qū)域，同時獲得了 291 個新的 H3K27ac 位點。深入分析發(fā)現(xiàn)，丟失的 H3K27ac 位點顯著富集于 AP-1 轉(zhuǎn)錄因子家族成員 (包括 FOSL2、JUN、FOSL1、FOS 和 JUND) 的結(jié)合 motif，這些轉(zhuǎn)錄因子已知能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長。相反，新獲得的 H3K27ac 區(qū)域則富集于類固醇激素受體 (Steroid Hormone Receptors, SHRs) 的結(jié)合位點，包括糖皮質(zhì)激素受體 (GR) 、孕激素受體 (PR) 和雄激素受體 (AR)。

圖 2. 禁食重編程癌癥表觀基因組[1]。

這一發(fā)現(xiàn)提示禁食可能通過"開關(guān)轉(zhuǎn)換"機制調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)錄程序：一方面抑制促增殖的 AP-1 信號，另一方面激活具有腫瘤抑制功能的 SHRs 信號。免疫組化分析進(jìn)一步證實，單獨禁食或聯(lián)合 TMX 均顯著增加了 GR 的核定位，這是 GR 激活的典型標(biāo)志，而 ERα 和 PR 的亞細(xì)胞定位則未受影響。ChIP-seq 實驗直接證明了禁食誘導(dǎo)了 GR 和 PR 的染色質(zhì)結(jié)合顯著增強，而 JUN 在新獲得的 H3K27ac 位點上并無 occupancy，說明禁食確實實現(xiàn)了從 AP-1 驅(qū)動到 GR/PR 驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄程序轉(zhuǎn)換。

圖 3. 禁食增強 GR 和 PR 染色質(zhì)結(jié)合并降低 JUN 位點的增強子活性[3]。

GR 激活的轉(zhuǎn)錄程序與抗腫瘤效應(yīng)是第二個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。RNA-seq 分析顯示，禁食聯(lián)合 TMX 顯著抑制了 MYC 靶基因和 E2F 靶基因等增殖相關(guān)通路，同時 mTOR 信號活性降低。研究團隊利用泛癌適用的 GR 活性基因特征 (GR-activity signature) 分析發(fā)現(xiàn)，TMX 單獨治療實際上降低了 GR 轉(zhuǎn)錄活性，而禁食聯(lián)合 TMX 則顯著激活了 GR 驅(qū)動的基因表達(dá)程序。值得注意的是，轉(zhuǎn)錄抑制因子 ZBTB16 (又稱 PLZF) 是禁食誘導(dǎo)上調(diào)的第二高表達(dá)基因，該基因已被報道介導(dǎo) GR 的抗腫瘤效應(yīng)。

圖 4. 禁食增強 GR 轉(zhuǎn)錄活性并增加轉(zhuǎn)錄抑制因子 ZBTB16 的表達(dá)[1]。

為驗證 GR 在禁食增效中的必要性，研究團隊利用 CRISPR-Cas9 技術(shù)構(gòu)建了 GR 敲除 (GR-KO)的 MCF7 細(xì)胞。體內(nèi)實驗結(jié)果令人信服：在野生型 MCF7 移植瘤中，禁食聯(lián)合TMX產(chǎn)生了協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，腫瘤生長受到顯著抑制；而在 GR-KO移植瘤中，這一協(xié)同效應(yīng)消失，禁食不再能夠增強 TMX 的療效。這一遺傳學(xué)證據(jù)確鑿地證明了 GR 是禁食增強內(nèi)分泌治療療效所必需的關(guān)鍵介質(zhì)。

圖 5. 非靶向?qū)φ?(NT) 或 GR 敲除 (GR-KO) MCF7 異種移植腫瘤在 6-8 周齡雌性無胸腺裸鼠中的生長 (A)；NT (非靶向) 和 GR-KO MCF7 細(xì)胞中 GR 的蛋白質(zhì)印跡 (B) [1]。

Section.03

地塞米松：

禁食的"替代者"

基于 GR 的核心作用，研究團隊提出了一個具有重要臨床意義的假設(shè)：外源性給予 GR 激動劑是否能夠模擬禁食的抗腫瘤增效作用？為驗證這一點，他們選擇了臨床廣泛使用的合成糖皮質(zhì)激素——地塞米松 (Dexamethasone, Dexa) 進(jìn)行測試。

地塞米松復(fù)制禁食的抗腫瘤效應(yīng)。在 MCF7 異種移植模型中，Dexa 單獨使用對腫瘤生長影響有限，但與 TMX 聯(lián)合使用時，其抗腫瘤活性與禁食聯(lián)合 TMX 相當(dāng)，均顯著優(yōu)于 TMX 單藥治療。更重要的是，禁食會導(dǎo)致小鼠體重明顯下降，而Dexa 治療組體重保持穩(wěn)定，這一優(yōu)勢對于需要長期治療的癌癥患者尤為重要。該效應(yīng)在第二種 HR+細(xì)胞系 T47D 以及患者來源的異種移植 (PDX) 模型 IDC186 中均得到驗證，證明了策略的普適性、長期獲益與免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)。

圖 6. 6-8 周齡雌性無胸腺裸鼠不同治療組中 MCF7 異種移植瘤的生長情況[1]。

(A) 與 6-8 周齡雌性 NSG 小鼠不同治療組中 HR+乳腺癌患者來源異種移植瘤 (PDX) 的生長情況 (B) 。

研究還發(fā)現(xiàn)，為期一個月的 Dexa 聯(lián)合 TMX 治療在停藥后仍能產(chǎn)生持續(xù)的"carry-over"抗腫瘤效應(yīng)，腫瘤生長延遲時間較禁食或 TMX 單藥延長兩倍。在免疫健全的 TSAE1 同基因移植模型中，Dexa 聯(lián)合 TMX 不僅顯著抑制腫瘤生長，還延長了小鼠生存期。免疫表型分析顯示，聯(lián)合治療降低了中性粒細(xì)胞、非經(jīng)典單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面的 PD-L1 表達(dá)，提示 Dexa 可能通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮額外的抗腫瘤作用，且未引起明顯的免疫抑制。

研究團隊分析了兩項臨床試驗的患者數(shù)據(jù)：NCT05748704 試驗中，接受 FMD 聯(lián)合內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者血清皮質(zhì)醇和孕激素水平顯著升高；NCT03454282 (DigesT 研究) 的腫瘤樣本 RNA-seq 分析顯示，F(xiàn)MD 后 GR 活性特征評分顯著升高，且與 E2F 靶點和 G2M 檢查點等增殖標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)。這些臨床數(shù)據(jù)與動物模型發(fā)現(xiàn)高度一致，證實了 GR 激活在人體內(nèi)的相關(guān)性。

該研究的臨床轉(zhuǎn)化價值在于：地塞米松作為已上市數(shù)十年的老藥，其藥代動力學(xué)、安全性和給藥方案已非常明確，可直接進(jìn)入臨床試驗驗證，無需漫長的藥物開發(fā)周期。研究團隊指出，鑒于 GR 激動劑在三陰性乳腺癌中可能促進(jìn)轉(zhuǎn)移，未來臨床試驗應(yīng)嚴(yán)格篩選 HR+ 乳腺癌患者，并參考 PIONEER 試驗 (NCT03306472) 中 PR 激動劑的評估經(jīng)驗，設(shè)計合理的給藥劑量和時間方案。

產(chǎn)品推薦

他莫昔芬 (HY-13757A)

Tamoxifen 是一種口服有效的，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可阻斷乳腺細(xì)胞中的雌激素作用，并可激活其他細(xì)胞如骨骼，肝臟和子宮細(xì)胞中的雌激素活性。

4-羥基他莫昔芬 (HY-16950)

4-Hydroxytamoxifen 是一種口服有效，選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，也是 Tamoxifen (HY-13757A) 在體內(nèi)的活性代謝形式，可用于誘導(dǎo) CreER 轉(zhuǎn)基因小鼠的基因敲除。

地塞米松 (HY-14648)

Dexamethasone 是糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor) 激動劑、凋亡誘導(dǎo)劑、以及常見的實驗動物的疾病誘導(dǎo)劑，可構(gòu)建高血壓和抑郁模型。

SR 11302 (HY-15870)

SR 11302 是激活蛋白-1 (AP-1) 轉(zhuǎn)錄因子抑制劑。SR 11302 是一種類視黃醇，可特異性抑制 AP-1 活性，而不會激活視黃酸反應(yīng)元件 (RARE) 的轉(zhuǎn)錄。

參考文獻(xiàn)

[1] Padr?o N, et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature. 2026 Jan;649(8098):1013-1021.