多肽偶聯(lián)藥物 (PDCs) 是繼抗體偶聯(lián)藥物 (ADCs) 之后的新一代靶向治療藥物，在腫瘤治療等領(lǐng)域具有廣闊的前景。PDCs 結(jié)合了肽的選擇性和化療藥物的殺傷力，其核心優(yōu)勢(shì)是增強(qiáng)細(xì)胞通透性和提高藥物選擇性。PDCs 具有三個(gè)重要組成部分：肽、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷。其中，肽主要包括歸巢肽和細(xì)胞穿透肽，可以影響藥物內(nèi)吞效率，理想的肽應(yīng)具有高親和力、穩(wěn)定性等。細(xì)胞毒性有效載荷是殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵，同時(shí)兼具治療和成像功能。用于偶聯(lián)的細(xì)胞毒素具備以下四個(gè)要求：作用機(jī)制明確、分子量小、細(xì)胞毒性高、與肽化學(xué)偶聯(lián)后仍保留抗腫瘤的活性。連接子需要將多肽和細(xì)胞毒性有效載荷連接起來(lái)，分為可裂解和不可裂解兩類(lèi)。連接子的選擇是至關(guān)重要的，需要考慮 PDCs 所處的微環(huán)境，以免干擾肽與其受體的結(jié)合親和力和藥物療效。連接子必須具有一定的穩(wěn)定性，以防止藥物過(guò)早和非特異性釋放^[1]。

在偶聯(lián)藥物研發(fā)熱潮持續(xù)升溫的今天，多肽偶聯(lián)藥物（PDC）憑借“小分子靶向+高效殺傷"的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成為繼ADC（抗體偶聯(lián)藥物）、RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）之后，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的又一創(chuàng)新熱點(diǎn)。PDC以多肽為靶向載體，精準(zhǔn)遞送藥物至病灶，為腫瘤、自身免疫病等疾病治療帶來(lái)新突破，開(kāi)啟了小分子偶聯(lián)藥物的全新發(fā)展篇章。

PDC藥物的核心邏輯是“靶向歸巢、可控釋放"，其結(jié)構(gòu)與ADC類(lèi)似，主要由三大關(guān)鍵部分組成：腫瘤歸巢肽（靶向載體）、連接臂和載荷藥物，三者協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)病變細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊且降低對(duì)正常組織的損傷。與ADC的抗體載體不同，PDC選用分子量更?。ㄍǔＰ∮?kD）的多肽作為靶向載體，主要分為細(xì)胞靶向肽（CTPs）和細(xì)胞穿透肽（CPPs）兩類(lèi)，它們能與腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的受體形成高親和力結(jié)合，如同“微型導(dǎo)航儀"，精準(zhǔn)識(shí)別病變細(xì)胞并通過(guò)受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，再通過(guò)連接臂的裂解釋放載荷藥物，實(shí)現(xiàn)對(duì)病變細(xì)胞的特異性殺傷，從根源上提升治療效率、減少脫靶毒性。

根據(jù)靶向受體和治療領(lǐng)域的差異，PDC藥物的應(yīng)用場(chǎng)景不斷拓展，核心聚焦于腫瘤治療，同時(shí)在自身免疫病、骨科疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊潛力。在腫瘤治療中，PDC可針對(duì)不同腫瘤靶點(diǎn)（如整合素、BDCA2等）設(shè)計(jì)專(zhuān)屬藥物，例如上海藥物所團(tuán)隊(duì)研發(fā)的SN38-RGDR PDC，通過(guò)靶向腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞，可緩解T淋巴細(xì)胞凋亡，顯著提升三陰性乳腺癌的治療效果；在自身免疫病領(lǐng)域，科興制藥自主研發(fā)的GB19注射液（PDC類(lèi)藥物），靶向漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞表面的BDCA2靶點(diǎn)，已獲FDA和國(guó)內(nèi)臨床批準(zhǔn)，有望為紅斑狼瘡患者提供新的治療選擇；在骨科領(lǐng)域，萊博瑞辰研發(fā)的RAB-001作為針對(duì)非創(chuàng)傷性骨壞死的PDC藥物，正推進(jìn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，為骨再生治療開(kāi)辟新路徑。

相較于ADC、RDC及傳統(tǒng)治療手段，PDC藥物的優(yōu)勢(shì)尤為突出，堪稱(chēng)“偶聯(lián)藥物中的小分子強(qiáng)者"。其一，腫瘤穿透性很強(qiáng)，小分子多肽可輕松穿透腫瘤微環(huán)境，到達(dá)ADC等大分子藥物難以觸及的實(shí)體瘤深處，解決了實(shí)體瘤治療中藥物遞送困難的痛點(diǎn)；其二，免疫原性極低，多肽載體不會(huì)引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，大幅降低過(guò)敏、炎癥等不良反應(yīng)，安全性更具優(yōu)勢(shì)；其三，研發(fā)生產(chǎn)便捷，多肽結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易合成，可通過(guò)修飾氨基酸序列優(yōu)化藥物性質(zhì)，且生產(chǎn)成本低于ADC，更易實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)；其四，適配性廣，可靈活搭配不同載荷藥物（如化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑），針對(duì)多種疾病設(shè)計(jì)個(gè)性化治療方案，同時(shí)能解決部分腫瘤的耐藥問(wèn)題。

近年來(lái)，全球PDC藥物研發(fā)加速推進(jìn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)也紛紛布局，研發(fā)成果成效顯著。全球范圍內(nèi)，已有多款PDC藥物獲批上市，其中Pepaxto（melflufen）用于多發(fā)性骨髓瘤治療，展現(xiàn)出良好的臨床療效；國(guó)內(nèi)方面，陽(yáng)光諾和已建立BiMTtide® PDC開(kāi)發(fā)平臺(tái)，結(jié)合AI技術(shù)提升研發(fā)效率，同時(shí)布局多條PDC管線；萊博瑞辰、科興制藥等企業(yè)的PDC藥物相繼進(jìn)入臨床階段，其中GB19實(shí)現(xiàn)“中美雙報(bào)"，彰顯了國(guó)內(nèi)PDC研發(fā)的國(guó)際化水平。2026年，隨著AI多肽分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的應(yīng)用的普及，PDC藥物的研發(fā)周期大幅縮短，靶向精準(zhǔn)度和藥物活性持續(xù)提升，為國(guó)產(chǎn)化PDC的臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

作為偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的新興力量，PDC藥物不僅彌補(bǔ)了傳統(tǒng)偶聯(lián)藥物的短板，更推動(dòng)了精準(zhǔn)治療向“小分子化、高穿透、低毒性"方向發(fā)展。隨著多肽載體優(yōu)化、連接臂技術(shù)升級(jí)及聯(lián)用策略的探索，PDC藥物將在腫瘤、自身免疫病、骨科疾病等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更多突破，進(jìn)一步豐富精準(zhǔn)治療的手段，有望成為更多患者的“新希望"，帶著偶聯(lián)藥物進(jìn)入多元化發(fā)展的全新階段。

參考文獻(xiàn):

[1]. Fu C, et al. Peptide-drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? Acta Pharm Sin B. 2023 Feb;13(2):498-516.