在重癥醫(yī)學(xué)和康復(fù)科，常常會(huì)出現(xiàn)一類(lèi)讓人揪心的患者：他們?cè)谥囟饶X損傷后心跳呼吸保住了，卻始終不能與外界有效交流。家屬最想知道的，是床上這個(gè)看似清醒、卻又對(duì)呼喚毫無(wú)反應(yīng)的人，到底“還在不在里面”。這就是醫(yī)學(xué)上所說(shuō)的慢性意識(shí)障礙（Disorders of Consciousness, DOC），其中見(jiàn)的兩類(lèi)是無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征（VS/UWS，俗稱(chēng)植物狀態(tài)）和微意識(shí)狀態(tài)（MCS）。

VS/UWS 患者存在睜眼行為與睡眠 - 覺(jué)醒周期，但缺乏自我及環(huán)境覺(jué)知；MCS 患者則可出現(xiàn)偶發(fā)、細(xì)微且有目的性的行為反應(yīng)。兩類(lèi)患者外在表現(xiàn)高度相似，治療策略與預(yù)后卻差異顯著；文獻(xiàn)顯示，僅依靠傳統(tǒng)床旁行為評(píng)估，誤診率高達(dá) 41%，難以精準(zhǔn)識(shí)別殘存意識(shí)。為實(shí)現(xiàn)客觀(guān)、可靠的意識(shí)水平判定，神經(jīng)影像技術(shù)成為重要探索方向：PET、fMRI、EEG各有優(yōu)勢(shì)，但也存在明顯局限 ——fMRI 價(jià)格高昂、對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影高度敏感，難以用于重癥患者；EEG 空間分辨率不足、易受環(huán)境噪聲干擾，床旁應(yīng)用受限。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科聯(lián)合杭州師范大學(xué)浙江—比利時(shí)意識(shí)障礙聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，在《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了題為“Functional connectivity in whole-brain and network analysis differentiates minimally conscious from unresponsive patients: a resting-state fNIRS study”的研究論文。研究納入52名意識(shí)障礙患者和49名健康對(duì)照，借助便攜式近紅外腦功能成像系統(tǒng)進(jìn)行5分鐘靜息態(tài)掃描，從全腦、感興趣區(qū)、通道以及靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)四個(gè)層面刻畫(huà)功能連接，比較健康人、MCS和VS/UWS的差異，并嘗試識(shí)別可用于區(qū)分兩類(lèi)意識(shí)障礙的客觀(guān)生物標(biāo)志物。

文章信息

研究采用橫斷面設(shè)計(jì)，意識(shí)障礙患者來(lái)自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)科，健康對(duì)照在社區(qū)招募，時(shí)間跨度為2023年12月至2025年1月。入組要求意識(shí)障礙持續(xù)超過(guò)28天，病因包括腦卒中、顱腦外傷或缺血缺氧性腦病。所有患者均由兩位對(duì)fNIRS結(jié)果設(shè)盲的康復(fù)治療師在兩周內(nèi)完成至少5次CRS-R評(píng)估，最終確定為VS/UWS或MCS。

近紅外信號(hào)采集使用730/850 nm雙波長(zhǎng)連續(xù)波模式，采樣率11 Hz，布有24個(gè)光源和24個(gè)探頭，按國(guó)際10-20系統(tǒng)在頭皮上形成63個(gè)有效通道。研究者根據(jù)MRIcro的Brodmann分區(qū)把通道劃歸到前額葉皮層、運(yùn)動(dòng)前皮層、Wernicke區(qū)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層和視覺(jué)皮層五個(gè)感興趣區(qū)，并細(xì)分左右半球。

圖1  fNIRS光極配置

數(shù)據(jù)采集在安靜無(wú)外界刺激的房間中進(jìn)行，床頭搖高30°，連續(xù)記錄5分鐘靜息態(tài)信號(hào)。整體分析流程如圖2所示。預(yù)處理在MATLAB中完成，結(jié)合Homer2、NIRS-KIT和BrainNet Viewer工具箱：去除10秒、剔除變異系數(shù)過(guò)高的壞通道，轉(zhuǎn)換為光密度后用樣條插值校正運(yùn)動(dòng)偽影，再以0.01—0.1 Hz帶通濾波抑制呼吸、心跳等生理噪聲，最后通過(guò)修正比爾—朗伯定律得到含氧、脫氧和總血紅蛋白濃度。后續(xù)功能連接分析全部基于穩(wěn)健性更好的總血紅蛋白HbT。

圖2 分析流程

研究分別構(gòu)建了全腦平均功能連接、ROI到ROI的連接矩陣和63通道之間的連接矩陣，并以多種子點(diǎn)相關(guān)法刻畫(huà)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)、額頂、默認(rèn)模式和視覺(jué)五個(gè)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，各網(wǎng)絡(luò)的種子點(diǎn)位置和連接如表1所示。統(tǒng)計(jì)層面采用方差分析或兩樣本t檢驗(yàn)，并以性別、年齡、病因和病程作為協(xié)變量，所有結(jié)果經(jīng)FDR校正，并用ROC曲線(xiàn)和留一法交叉驗(yàn)證下的支持向量機(jī)評(píng)估個(gè)體水平的分類(lèi)能力。

表1  健康參與者和DOC患者靜息態(tài)種子點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)連接分析中各種子點(diǎn)的位置及其相關(guān)連接

1. 健康人與意識(shí)障礙：全腦功能連接顯著受損

研究共納入 101 名受試者，包括 26 名 VS/UWS 患者、26 名 MCS 患者與 49 名健康對(duì)照，腦出血為首要病因。三組對(duì)比顯示，健康對(duì)照、MCS、VS/UWS 的全腦平均 z 值依次降低且差異顯著。相較于健康人群，意識(shí)障礙患者前額葉、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、Wernicke 區(qū)出現(xiàn)廣泛功能連接下降，提示意識(shí)障礙存在彌漫性腦網(wǎng)絡(luò)整合障礙。

圖3 健康對(duì)照者與意識(shí)障礙患者的全腦功能連接對(duì)比  

2. MCS 與 VS/UWS：高階腦網(wǎng)絡(luò)連接差異顯著

校正性別、年齡、病因及病程后，MCS 患者在雙側(cè)前額葉、雙側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、右側(cè) Wernicke 區(qū) — 左側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的功能連接，顯著高于 VS/UWS 患者。通道級(jí)分析進(jìn)一步篩選出 5 條穩(wěn)定差異連接：Ch3—Ch11、Ch4—Ch26、Ch4—Ch29、Ch9—Ch21、Ch20—Ch50，集中分布于雙側(cè)前額葉與左側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)（圖 4）?？梢?jiàn) MCS 保留更多前額 — 運(yùn)動(dòng) — 語(yǔ)言高階網(wǎng)絡(luò)連接，而 VS/UWS 呈現(xiàn)明顯的腦網(wǎng)絡(luò)解體特征。

圖4 校正后MCS和VS/UWS患者的全腦功能連接分析

A 基于ROI的功能連接t值矩陣B 兩組間顯著ROI–ROI功能連接的小提琴圖C 校正后兩組間顯著的基于通道的功能連接D 兩組間顯著通道–通道功能連接圖

3. 功能連接與臨床評(píng)分：腦連接越強(qiáng)，意識(shí)表現(xiàn)越好

Pearson 相關(guān)分析顯示，Ch3—Ch11、Ch4—Ch26、Ch4—Ch29、Ch20—Ch50四條連接強(qiáng)度，與 CRS-R 總分呈顯著正相關(guān)。亞量表層面：Ch20—Ch50關(guān)聯(lián)視覺(jué)評(píng)分；Ch3—Ch11、Ch4—Ch26、Ch4—Ch29關(guān)聯(lián)運(yùn)動(dòng)評(píng)分；雙側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層連接關(guān)聯(lián)言語(yǔ)評(píng)分（圖 5）。前額葉 — 運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦連接越完整，患者視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)等行為表現(xiàn)越佳。

圖5 DOC患者CRS-R評(píng)分與全腦特征之間的相關(guān)分析

A–D CRS-R總分與通道對(duì)3-11、4-26、4-29、20-50功能連接的相關(guān)E CRS-R視覺(jué)評(píng)分與通道20和50功能連接的相關(guān)F–H CRS-R運(yùn)動(dòng)評(píng)分與通道對(duì)3-11、4-26、4-29功能連接的相關(guān)I CRS-R言語(yǔ)評(píng)分與左右感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層之間功能連接的相關(guān)

4. 優(yōu)區(qū)分標(biāo)志物：跨半球連接與聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)

ROC 曲線(xiàn)與支持向量機(jī)分析顯示：全腦通道特征中，Ch4—Ch29區(qū)分效能優(yōu)，AUC=0.818、準(zhǔn)確率 76.92%，Ch9—Ch21 次之（AUC=0.817）；ROI 層面，雙側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層連接準(zhǔn)確率達(dá) 69.23%（圖 6）。靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)中，聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)佳，AUC=0.803、準(zhǔn)確率 73.08%；默認(rèn)模式、額頂網(wǎng)絡(luò) AUC 分別為 0.802、0.800，各特征分類(lèi)性能詳見(jiàn)表 2。

圖6 區(qū)分MCS與VS/UWS患者的ROC曲線(xiàn)及分類(lèi)準(zhǔn)確率

A 全腦平均z值的ROC曲線(xiàn)B 基于ROI的功能連接的ROC曲線(xiàn)C 基于通道的功能連接的ROC曲線(xiàn)D 基于網(wǎng)絡(luò)的功能連接的ROC曲線(xiàn)

表2 靜息態(tài)特征區(qū)分MCS與VS/UWS的分類(lèi)性能

5. 網(wǎng)絡(luò)連通性梯度：意識(shí)水平與腦整合呈正相關(guān)

基于各網(wǎng)絡(luò)差異腦區(qū)構(gòu)建特征圖，提取平均 z 值與 CRS-R 總分關(guān)聯(lián)分析：感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)、額頂、默認(rèn)模式、視覺(jué)五大網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度，均與 CRS-R 總分顯著正相關(guān)；視覺(jué)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)還分別匹配視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)亞量表評(píng)分（圖7）。證實(shí)意識(shí)狀態(tài)與腦網(wǎng)絡(luò)連通性呈連續(xù)譜，意識(shí)水平越高，腦網(wǎng)絡(luò)整合越有序。

圖7 MCS和VS/UWS患者中CRS-R總分與基于種子點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)連接的相關(guān)性

A 感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)；B 聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)；C 額頂網(wǎng)絡(luò)；D 默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)；E 視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)

這項(xiàng)研究通過(guò)靜息態(tài)fNIRS技術(shù)，系統(tǒng)闡明了意識(shí)障礙患者全腦及腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的損傷規(guī)律。相較于健康人群，意識(shí)障礙患者呈現(xiàn)彌漫性全腦與網(wǎng)絡(luò)功能連接受損；VS/UWS患者的連接損傷較MCS患者進(jìn)一步加重，主要集中于前額葉、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、Wernicke區(qū)，以及聽(tīng)覺(jué)、額頂、默認(rèn)模式三大網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，這些功能連接差異與CRS-R總分及視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)亞量表得分顯著相關(guān)，跨半球長(zhǎng)程連接與聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)可作為區(qū)分兩類(lèi)患者的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)約77%的個(gè)體分類(lèi)準(zhǔn)確率。

研究結(jié)果為客觀(guān)識(shí)別意識(shí)障礙患者殘存意識(shí)、區(qū)分MCS與VS/UWS提供了可靠神經(jīng)證據(jù)，也為意識(shí)障礙床旁評(píng)估提供了有效技術(shù)路徑。未來(lái)可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心驗(yàn)證并納入不同病因、病程患者；深入解析腦深部結(jié)構(gòu)與皮層網(wǎng)絡(luò)連接的關(guān)聯(lián)機(jī)制；融合任務(wù)態(tài)范式、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)與機(jī)器學(xué)習(xí)方法，推動(dòng)fNIRS從意識(shí)分類(lèi)工具升級(jí)為預(yù)后評(píng)估工具，為意識(shí)障礙精準(zhǔn)診療與康復(fù)監(jiān)測(cè)提供科學(xué)支撐。

原文信息鏈接

Wu, S., Zhu, B., Ye, Z., Cai, H., Yin, M., Ai, Y., Yu, X., Zheng, F., Chen, A., Wang, R., Zhang, Y., Di, H., Hu, N., Hu, X., & Zhang, L. Functional connectivity in whole-brain and network analysis differentiates minimally conscious from unresponsive patients: a resting-state fNIRS study. Journal of Translational Medicine, 2025, 23: 1093.

作者及團(tuán)隊(duì)介紹

共同一作者 Shaoping Wu、Bohan Zhu、Ziying Ye 來(lái)自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，長(zhǎng)期從事意識(shí)障礙的臨床評(píng)估與神經(jīng)影像研究。通訊作者 Xiquan Hu、Liying Zhang同屬該科室，團(tuán)隊(duì)聚焦腦損傷后意識(shí)障礙的多模態(tài)評(píng)估、康復(fù)干預(yù)與神經(jīng)可塑性機(jī)制，在fNIRS、fMRI、EEG多模態(tài)融合及其重癥腦損傷應(yīng)用領(lǐng)域持續(xù)產(chǎn)出成果。第二單位為杭州師范大學(xué)浙江—比利時(shí)意識(shí)障礙聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室、國(guó)際無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征與意識(shí)科學(xué)研究所，由 Haibo Di，專(zhuān)注意識(shí)障礙國(guó)際比較研究與理論建模。本研究受?chē)?guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC3601200、2022YFC3601204）及中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院相關(guān)臨床研究項(xiàng)目資助。

關(guān)于維拓啟創(chuàng)

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