阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，目前在AD的發(fā)病機制研究方面逐漸加深，但有限的藥物治療方案僅能夠緩解癥狀，仍缺乏有效阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進展的治療手段。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腦類淋巴系統(tǒng)(又稱為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng))在介導(dǎo)腦脊液流動及清除腦內(nèi)代謝廢物方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它促進溶質(zhì)從血管周圍間隙(PVS)轉(zhuǎn)運至腦膜淋巴管，最終排入外周頸部淋巴結(jié)。其中，星形膠質(zhì)細胞終足中的水通道蛋白AQP4的極性定位以及動脈搏動驅(qū)動的血管運動均可調(diào)節(jié)腦類淋巴效率，盡管在AD動物模型和患者中均觀察到類淋巴清除功能障礙，但其背后的機制仍有待進一步闡明。

 

　　2026年4月15日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院唐亞梅教授、林偉杰教授與中山醫(yī)學(xué)院葉小菁教授合作在Nature Neuroscience在線發(fā)表題為“Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca²?-mediated increases in astrocytic cholesterol”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病(AD)早期，星形膠質(zhì)細胞Ca²?活動異常升高可通過促進膽固醇合成、破壞AQP4極性定位并引發(fā)類淋巴清除功能障礙，從而為AD早期干預(yù)提供新的機制依據(jù)和潛在靶點。
 

論文上線截圖
 

　　為闡明星形膠質(zhì)細胞鈣活動異常與類淋巴功能變化之間的關(guān)系，研究人員采用超維景生物的微型化雙光子顯微成像技術(shù)，對4-5月齡5xFAD小鼠及其野生型同窩對照進行了活體成像。結(jié)果顯示，與對照組相比，5xFAD小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)星形膠質(zhì)細胞的自發(fā)性Ca²?瞬變頻率顯著升高。進一步按活動水平將單細胞分為非過度活躍型(每分鐘0–0.4次事件)和過度活躍型(每分鐘>0.4次事件)后發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠中僅有少數(shù)mPFC星形膠質(zhì)細胞(15.75%)屬于過度活躍型，而在5xFAD小鼠中，該比例顯著升高至67.05%。同時，結(jié)合對比劑的活體9.4T MRI成像結(jié)果顯示，5xFAD小鼠mPFC腦區(qū)的類淋巴流入顯著下降。
 

　　為進一步探究5xFAD小鼠星形膠質(zhì)細胞Ca²?調(diào)控異常的功能意義，研究人員在新物體探索任務(wù)中采用微型化雙光子顯微成像技術(shù)進行了體內(nèi)Ca²?成像。結(jié)果顯示，在探索新物體過程中，5xFAD小鼠前額葉皮層的星形膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出顯著升高的Ca²?瞬變頻率，這一現(xiàn)象與非任務(wù)狀態(tài)下的表現(xiàn)一致。而在野生型小鼠中，星形膠質(zhì)細胞的Ca²?瞬變活動具有時間協(xié)調(diào)性，而5xFAD小鼠在探索過程中表現(xiàn)出紊亂且隨機的Ca²?活動模式。這些結(jié)果提示，5xFAD小鼠前額葉皮層星形膠質(zhì)細胞Ca²?活動的異常升高及其時間協(xié)調(diào)性的破壞，可能參與了早期認知缺陷的發(fā)生機制。
 

　　此前的研究證實 Aβ 可激活星形膠質(zhì)細胞GPCR并調(diào)節(jié)Ca²?信號傳導(dǎo)，本研究進一步確定了 Aβ42 寡聚體(AβO)的作用，發(fā)現(xiàn) AβO 處理能顯著增強小鼠mPFC組織中星形膠質(zhì)細胞的自發(fā)性Ca²?瞬變。為驗證這種 Aβ 誘導(dǎo)的過度活躍是否依賴 GPCR ，研究人員采用 iβARK(一種源自 β-腎上腺素能受體激酶1的抑制性肽段)選擇性抑制星形膠質(zhì)細胞中Gq GPCR 介導(dǎo)的Ca²?活性。在原代星形膠質(zhì)細胞中，iβARK 表達有效抑制了ATP刺激誘發(fā)的Ca²?反應(yīng)，提示其能夠抑制Gq偶聯(lián)P2Y受體介導(dǎo)的下游Ca²?信號。在急性腦組織切片中，由GfaABC1D啟動子驅(qū)動的星形膠質(zhì)細胞特異性 iβARK 表達顯著減弱了 AβO 誘發(fā)的Ca²?過度活躍；而在體內(nèi)實驗中，iβARK 表達降低了5xFAD小鼠前額葉皮層的自發(fā)性Ca²?瞬變，證實了其能夠有效抑制AβO 誘導(dǎo)的Gq信號激活及其下游Ca²?活動異常。
 

　　進一步結(jié)合單細胞測序與功能實驗分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，Ca²?活動異常增強可通過上調(diào)膽固醇合成，促使AQP4經(jīng)脂筏相關(guān)內(nèi)吞途徑發(fā)生異常再定位，從而破壞其極性分布，最終導(dǎo)致腦清除功能受損。
 

　　總的來說：通過抑制 Aβ 誘導(dǎo)的mPFC星形膠質(zhì)細胞Ca²?過度活躍，可有效恢復(fù)腦類淋巴清除功能、減輕 Aβ 負荷、并緩解5xFAD小鼠的記憶缺陷。從機制上看，升高的星形膠質(zhì)細胞Ca²?信號傳導(dǎo)會促進膽固醇生物合成，從而破壞AQP4的極性并降低動脈搏動性，最終導(dǎo)致類淋巴清除效率受損，并加速淀粉樣蛋白沉積。這一機制研究提示，降低腦內(nèi)膽固醇水平、恢復(fù)AQP4極性并改善類淋巴引流功能，可能是減輕 Aβ 沉積與改善認知行為障礙的重要干預(yù)方法，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。這些結(jié)果不僅提示他汀類藥物在AD干預(yù)中具有老藥新用的潛力，也為開發(fā)更具特異性的中樞膽固醇代謝干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。
 

 

　　Zhang Z, Li S, Xu L, et al. Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer's disease model mice is driven by Ca²?-mediated increases in astrocytic cholesterol. Nat Neurosci. Published online April 15, 2026. doi:10.1038/s41593-026-02261-9