睡眠障礙是一種普遍存在的癥狀，與多種精神疾病密切相關，例如重度抑郁癥和神經(jīng)退行性疾病；全球成年人群中的發(fā)病率約為20%–35%。慢性壓力已被確認為引發(fā)睡眠障礙的關鍵誘因，它會破壞睡眠穩(wěn)定性并加劇神經(jīng)功能損傷，包括認知缺陷和焦慮加劇。壓力引發(fā)睡眠障礙的一個典型特征是非快速眼動睡眠(NREM)片段化，同時伴隨睡眠紡錘波減少。然而，慢性壓力如何損害紡錘波生成并導致睡眠障礙的具體機制仍不清楚。

2026年5月19日，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院麻醉科、麻醉學教育部重點實驗室董海龍、趙廣超團隊在Neuron發(fā)表題為“Hyperexcitable VTA-mPFC dopaminergic circuit disrupts sleep spindle and mediates sleep fragmentation after chronic social defeat stress”的研究性論文。該研究進一步揭示了慢性應激通過誘導VTA多巴胺能神經(jīng)元放電模式從Tonic向Burst病理性轉變，導致mPFC內(nèi)多巴胺過量釋放，進而破壞睡眠紡錘體的連續(xù)性與NREM睡眠穩(wěn)定性，為應激性睡眠障礙的神經(jīng)環(huán)路機制和潛在靶向干預提供了全新的理論框架。

論文上線截圖

為探究慢性應激如何改變睡眠結構, 研究團隊首先建立了慢性社交挫敗應激(CSDS)小鼠模型，通過無線遙測系統(tǒng)進行連續(xù)腦電圖/肌電圖(EEG/EMG)監(jiān)測評估睡眠結構。結果顯示，CSDS組小鼠的NREM總時長增加，而清醒總時長縮短；且增加的NREM發(fā)作主要由持續(xù)時間<100秒的短時段組成，表明睡眠連續(xù)性降低而非睡眠總量增加。CSDS組小鼠的清醒期和NREM發(fā)作次數(shù)增多，清醒期向NREM期的轉換頻率升高，平均NREM發(fā)作時長縮短，證實慢性社會應激導致NREM睡眠顯著碎片化。

同時，小鼠腦電的睡眠紡錘波被嚴重破壞，紡錘波密度下降、出現(xiàn)更慢、時長更短、波形不對稱，且紡錘波與慢波的同步耦合變?nèi)酢樘骄可鲜鏊弋惓５纳窠?jīng)活動基礎，通過在體光電極記錄監(jiān)測小鼠中腦VTA多巴胺神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)應激后這類神經(jīng)元從平穩(wěn)放電變成高頻爆發(fā)式放電，且在非快速眼動睡眠期最明顯。進一步分析發(fā)現(xiàn)，多巴胺神經(jīng)元的放電頻率，和睡眠紡錘波密度呈明顯負相關，爆發(fā)越強，紡錘波越少、睡眠越碎，而 VTA中其他類型神經(jīng)元沒有這一特征。而VTA多巴胺神經(jīng)元主要投射到前額葉皮層(mPFC)的在谷氨酸能興奮性神經(jīng)元，CSDS模型小鼠mPFC區(qū)多巴胺(DA)水平增加。

為了直接評估m(xù)PFC中DA動態(tài)如何影響睡眠紡錘波，研究人員采用超維景生物的微型化雙光子顯微成像技術與腦電圖/肌電圖(EEG/EMG)記錄技術，在CSDS干預前后同步記錄DA水平和腦電情況。結果顯示，mPFC中的DA水平在從清醒狀態(tài)過渡到NREM期間下降，在從NREM狀態(tài)覺醒時上升；而在NREM與REM之間無顯著變化。在CSDS干預后，mPFC內(nèi)的DA水平在清醒期和NREM期均升高，但在REM期未見升高。對NREM期間DA瞬變信號的高分辨率分析顯示，CSDS后DA瞬變峰的頻率、持續(xù)時間和幅度(ΔF/F、AUC)均顯著增加，表明應激刺激促進了mPFC內(nèi)DA的釋放。值得注意的是，由mPFC谷氨酸神經(jīng)元檢測到的DA瞬變信號在NREM時段的紡錘波間隔期內(nèi)優(yōu)先增強，這與紡錘波連續(xù)出現(xiàn)的中斷時間相吻合。相應地，NREM期間DA瞬變信號的振幅和密度均與紡錘波密度呈負相關。

與此前結果一致的是，在DA釋放的短暫峰值期間，紡錘波發(fā)生的概率顯著降低。進一步分析證實，在對照組和應激小鼠中，mPFC谷氨酸能神經(jīng)元的瞬時DA水平與紡錘波出現(xiàn)概率均存在一致的負相關關系，這表明應激誘導的多巴胺積聚及mPFC內(nèi)紡錘波活動的異常增強會損害富含紡錘波的NREM階段的維持。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了皮層DA信號過度傳導與紡錘波生成神經(jīng)網(wǎng)絡功能受損之間的機制聯(lián)系。

【參考文獻】

Li R, Zhang X, Li J, et al. Hyperexcitable VTA-mPFC dopaminergic circuit disrupts sleep spindle and mediates sleep fragmentation after chronic social defeat stress. Neuron. Published online May 19, 2026. doi:10.1016/j.neuron.2026.04.037