又到一年一度國家自然基金集中申報季，是不是還在愁：創(chuàng)新點不夠新、技術路線不夠硬、實驗做起來不落地？今年別慌！MCE 一站式藥篩平臺專注藥物發(fā)現(xiàn)計算服務，提供從靶點結構到候選分子的一整套解決方案，為您的國自然申請書快速出數據、*方案、大幅提高中標率！

傳統(tǒng)新藥研發(fā)周期長、成本高，而結構生物學 + 分子模擬 + AI 篩選已經成為新藥研究具有競爭力的方向之一，在國自然評審中，AI + 虛擬篩選 + 分子動力學作為加分項、亮點項、核心創(chuàng)新項也備受矚目。

人工智能藥物設計 (Artficial Intelligence Drug Design，AIDD) 是近年來備受關注的前沿技術，已深度融入新藥設計與研發(fā)的各個環(huán)節(jié)，為藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)提供了強有力的支持。隨著醫(yī)藥數據的積累和人工智能技術的發(fā)展，運用 AI 技術并結合大數據的精準藥物設計也不斷推動著創(chuàng)新藥的發(fā)展。

基于機器學習模型，MCE-AI 藥物篩選能夠實現(xiàn)：

1. 超大規(guī)模化合物庫快速篩選。

2. 化合物成藥性、ADMET 性質預測。

3. 高活性、高選擇性小分子智能推薦。

真正做到藥篩更快、更準、更省。

圖 1. AI 技術在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用。

虛擬篩選 (VirtualScreening,VS) 利用小分子化合物與藥物靶標間的分子對接運算，可快速從數萬至數千萬分子中，遴選出具有潛在成藥性的化合物。目前利用虛擬篩選成功輔助藥物設計的案例逐年增多，虛擬篩選已成為目前最有潛力的藥物開發(fā)工具。

針對酶、GPCR、激酶、離子通道等多種類型靶點，MCE– 虛擬篩選團隊可以實現(xiàn)從化合物庫構建與預處理到基于靶點結構的高通量分子對接，以及化合物打分排序、富集分析、結果可視化，并輸出可直接用于標書、論文的圖表與數據，為您提供全流程的虛擬篩選服務。

圖 2. 基于配體與結構的虛擬篩選流程示意。

 

分子對接 (MolecularDocking) 是分子模擬的重要手段之一，它通過計算機模擬來探究兩個或多個分子之間的識別過程，這一過程涉及分子間空間形態(tài)互補和能量匹配，能夠實現(xiàn)底物結合口袋精準定位，為您的作用機制研究提供強力計算證據。

分子對接類型分為：蛋白-小分子對接、蛋白-蛋白對接、蛋白-核酸對接，分子對接采用的方法有剛性對接、半柔性對接、柔性對接等。

圖 3. 蛋白-小分子的分子對接與結合模式分析。

分子動力學 (Molecular Dynamics, MD) 模擬是一種基于牛頓力學，綜合了物理、數學和化學等多種學科的計算機模擬方法，可以依據當前分子體系的位置、速度和動能等信息，推測該體系未來的位置、速度和動能，從而揭示分子運動的客觀規(guī)律。

通過計算機分子模擬，研究人員能夠在分子水平上理解生物大分子的運動與生物功能、蛋白- 小分子之間相互作用機理。通過對復合物穩(wěn)定性分析 (RMSD、RMSF)、氫鍵分析、關鍵氨基酸能量貢獻以及結合自由能計算，可以實現(xiàn)體系靜態(tài)對接到動態(tài)驗證的升級，讓結論更扎實、更有說服力。

圖 4. 分子動力學模擬流程圖。

——MCE-AI 賦能降糖藥物篩選！食源性 α-葡萄糖苷酶抑制劑篩選新方案^[1]

圖 5. AI 賦能降糖藥物篩選^[1]。

本研究中，客戶先以 α-葡萄糖苷酶為靶點，用 Chemprop 算法構建活性 + 毒性 + 藥物相互作用 (DDI) 深度學習三模型，從 7 萬食源性化合物中初篩出 75 個高活性低毒候選物。

經腸道通透性篩選 + 分子對接/200ns 動力學模擬驗證結合穩(wěn)定性，鎖定白樺脂酸等核心分子。

最終體外實驗確證，白樺脂酸與白樺脂、羽扇豆醇等聯(lián)用對 α- 葡萄糖苷酶有協(xié)同抑制作用，為糖尿病飲食干預提供新方向。

——MCE-計算機虛擬篩選，破解糖尿病心臟損傷^[2]

在本案例中，作者先證實 GRK3 通過磷酸化 CB2R (S335 位點)加速其降解，加劇心肌損傷，鎖定 GRK3 為靶點。對 19100 種生物活性化合物高通量虛擬篩選；經分子對接、10ns 動力學模擬驗證結合穩(wěn)定性，篩選出異綠原酸 A (ICQA)。

SPR 證實其與 GRK3 高親和力結合 (Kd=199nM)，體內外實驗確證 ICQA 可抑制 GRK3 活性，保護心肌功能，為糖尿病心臟損傷提供新療法。

 參考文獻